Laboratoire de Physique et Chimie des Nano-objets

Institut National des Sciences Appliquées
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Accueil du site > LPCNO > Équipes > Réceptologie et Ciblage Thérapeutique en Cancérologie > Thématiques de recherche > Thérapie ciblée des cancers

Thérapie ciblée des cancers

Les recherches que nous menons concernent la thérapie ciblée des cancers. Elles ont pour objectif la prise en compte du caractère hétérogène de la pathologie cancéreuse et la nécessité de mettre en place une médecine personnalisée s’appuyant sur la carte d’identité des tumeurs et l’identification de cibles thérapeutiques nouvelles.
En particulier, nous voulons exploiter le fait que de nombreux types de tumeurs sur-expriment des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui s’internalisent en réponse à leurs ligands agonistes, pour amener des nanoparticules magnétiques à l’intérieur des cellules dans les tumeurs.

Nous avons ainsi développé une nano-plateforme composée de nanoparticules d’oxyde de fer greffées de molécules de gastrine, agoniste du récepteur RCCK2, et fait la preuve de concept qu’il est possible d’induire spécifiquement la mort de cellules tumorales par hyperthermie magnétique intra-lysosomale, sans affecter des cellules avoisinantes dépourvues en nanoparticules magnétiques.
Cette approche d’hyperthermie magnétique intra-lysosomales est obtenue par application d’un champ magnétique alternatif haute fréquence à des cellules tumorales endocrines ayant internalisé de très faibles quantités de nanoparticules.

L’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires nous a permis d’identifier des évènements précoces de la cascade de signalisation responsables de la mort des cellules : une génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS : reactive oxygene species) et une fuite des enzymes lysosomales dans le cytosol.
Ces travaux s’articulent avec des études de pharmacologie, d’internalisation et de signalisation des récepteurs RCCK2 et RGIP.

Axes du projet :

1. Études pour l’amélioration du ciblage tumoral et de l’efficacité d’agent de mort des nanoparticules. Des nanoparticules sont greffées de plusieurs types de ligands ciblant des récepteurs sur-exprimés par les cellules tumorales et/ou par des cellules du micro-environnement tumoral. Par ailleurs, des nanoparticules magnétiques synthétisées par le LPCNO et de pouvoir thermique supérieur à l’oxyde de fer, sont expérimentées.

2- Étude des mécanismes de mort des cellules tumorales. Le rôle de l’hyperthermie intra-lysosomale, des ROS, du fer, des enzymes lysomales, etc… est étudié au moyen de thermomètres moléculaires, de marqueurs fluorescents des voies de signalisation, d’inhibiteurs pharmacologiques, de SiRNAs…

3- Tests pré-cliniques in vivo chez la souris. Nos stratégies en vue de l’éradication des cellules tumorales seront testées sur plusieurs modèles de tumeurs endocrines, notamment, sur des xénogreffes intra-pancréatiques de cellules tumorales endocrines et sur le modèle murin transgénique présentant une mutation du gène de la ménine 1, reconnu pour développer des tumeurs endocrines et mimant la pathologie humaine.

Collaborations nationales et internationales

Prof JC Reubi, Division of Cell Biology and Experimental Cancer Research, Institute of Pathology, University of Berne, Berne, Switzerland ;

Prof. JM Devaud, Université Paul Sabatier, Centre de Recherches sur la Cognition Animale (CRCA) CNRS UMR 5169, Toulouse, France

Dr Bertolino Philippe Cancer Research Center-Lyon (CRCL), Inserm U1052, CNRS UMR5286, Univ. Claude Bernard Lyon I, Lyon, France

Dr Irina Tikhonova, Molecular Therapeutics, School of Pharmacy, Queen’s University of Belfast, North Ireland, UK

Dr Arnau Cordomi, Laboratori de Medicina Computacional, Unitat de Bioestadı´stica, Facultat de Medicina, Universitat Auto`noma de Barcelona, 08193 Barcelona, Spain

Prof Laurence Motte, Université Paris 13, Laboratoire CSPBAT "Chimie, Structures, Propriétés de Biomatériaux et d’Agents Thérapeutiques", CNRS UMR7244, Paris, France.

Professor Helmut Maecke, Department of Nuclear Medicine, University of Friburg, Freiburg, Germany

Doctors Michel Baltas and Joelle Azema, CNRS, LSPCMIB, UMR-5068, Toulouse, France.